愛滋潛伏期為何這麼長?科學家用微積分模擬病毒行為,發現 HIV 也遵守數學規則!

(攝影師:Gabby K,圖片來源:Pexels

【為什麼我們挑選這本書】愛滋病在過去被視為一種無解的絕症,現在卻透過數學的運算計算出病毒的複製模式。這個世界表面上看似混亂且不講理,但其最深處卻是合乎邏輯,並且確實遵守著一條條的數學定律。也許要更加認識這個世界,一切就要回歸到數學本身了。

本文選自《無限的力量:這個世界表面上看似混亂且不講理,但其最深處卻是合乎邏輯,並且確實遵守著一條條的數學定律》,作者史蒂芬‧斯托加茨是知名的教育工作者,也是研究文獻被引用次數最高的幾名數學家之一。曾為《紐約時報》(New York Times)及《紐約客》(The New Yorker)雜誌撰寫數學專題的文章,同時也是電台節目《廣播實驗室》(Radiolab)和《科學星期五》(Science Friday)的常客。(責任編輯:鄒鎮鴻、呂威逸)

雖然微分是單純人類腦力構思之物,但自 萊布尼茲 將它發明出來算起,已經對我們的社會、生命、乃至整個世界產生了深刻的影響。為了看出微分在當代的應用,讓我們來探討一下它在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的研究與治療上扮演了什麼角色。

神秘病毒破壞免疫系統

1980 年代,一種神祕的疾病在 美國 造成了上萬人死亡,在全世界更是殺死了數十萬人。沒有人知道這種疾病是什麼、來自哪裡、又是由什麼造成的,不過它的症狀相當明顯 ― 使病人的免疫系統嚴重弱化,以致於他們對於一些罕見癌症(cancer)、肺炎(pneumonia)、以及其它機會性感染 opportunistic  infections,譯註:造成機會性感染的病原體被稱為機會性病原體,他們在宿主免疫力強時不發病,免疫力降低至一定程度後才發病) 失去抵抗能力。死於該疾病的過程緩慢且痛苦,還會造成病患毀容。醫生們將其稱為後天免疫缺乏症候群(acquired immune deficiency syndrome),簡稱 AIDS。在當時,病人與醫生對於此病都深感絕望,因為舉目所及完全找不到治療的方法。

在經過一系列基礎研究後,人們發現一種反轉錄病毒( retrovirus)就是該病的原兇,而它致病的機制相當地狡猾:病毒會攻擊一種被稱為輔助  T 細胞(helper T cells)的白血球(white blood cells,而此類白血球是免疫系統中的關鍵成員。一旦進入了細胞,HIV 病毒便會劫持細胞內的基因運作,以便控制宿主產生更多的病毒。接著,新的病毒顆粒會從細胞內離開,乘著血流以及其它體液到處流竄,感染更多的 T 細胞。對於這種感染, 人體的免疫系統會嘗試將病毒顆粒逐出血流、並盡可能地殺死受影響的 T 細胞;但與此同時,免疫系統也等於正在破壞自己

第一個被核准用來治療 HIV 的藥物出現於 1987 年。然而,雖然它能藉由干擾病毒劫持宿主細胞的程序來達到減緩 HIV 發作的目的,但它的成效卻不如預期,且病毒時常對該藥產生抗性。 1994 年,一種被稱為蛋白酶抑制劑(protease inhibitors)的新型藥物出現了。該藥能影響新產生的病毒顆粒,使它們無法成熟,因此失去感染能力。儘管這仍不是完美的解藥,但它已經可以算是天賜之物了。

在蛋白酶抑制劑出現後不久,由 何大一 博士( David Ho)領導的研究團隊與 阿倫.佩雷爾森( Alan Perelson)免疫數學家共同進行了一項研究,他們的成果大大改變了醫生們對 HIV 的看法以及治療方式。早在 何大一 佩雷爾森 的研究發表以前,醫界已經知道 HIV 感染後的病程一般可以分為三個階段:為時數週的急性症狀期、最長可以到達十數年的慢性無症狀期、以及最終的 AIDS 發病期。

在病程的第一個階段,也就是剛染上 HIV 之後,患者會出現一些和流行性感冒類似的症狀,如:發燒、起疹子、以及頭痛等,而血液中的輔助 T 細胞(又稱作 CD4 細胞)濃度則會急速下降。在正常情況下, T 細胞的濃度應該在每立方毫米 1000 個左右,而在 HIV 初期感染之後,這個 數字會降至幾百。由於 T 細胞的主要功能是協助身體對抗病原體入侵,因此它們的數量降低會造成免疫力持續下降。與此同時,血液中病毒顆粒的數量,即病毒量( viral load)會升高,然後又因為免疫系統對 HIV 的抵抗而減低。在病毒量變少之後,類流感的症狀也會消失,病人會覺得病情有所好轉。

詭異的是,在第一個階段結束以後,血液中的病毒量就會一直維持固定,並且可能持續好幾年的時間。 醫生通常將此時的病毒量稱為平衡點 set point)。在這個階段,未經治療的病人可能十數年都不會表現出任何 HIV 的症狀;實驗室檢測也不會有什麼重大發現,除了穩定不變的病毒量、以及持續低迷且仍在緩慢下降的 T 細胞濃度以外。然而,無症狀期總有一天會結束, AIDS 開始發作,此時的 T 細胞濃度會進一步走低、而病毒量則會突然竄升。一旦 AIDS 達到全盛期,那麼各種機會性感染、癌症、以及其它症狀通常會在兩到三年內奪走一名未經治療病患的性命。

為何病毒會產生數十年的無症狀期?

整個病程中最讓人感到不解的地方便是那長達十數年的無症狀期。這段期間究竟發生了什麼事? HIV 是在體內休眠嗎?我們知道,有一些病毒也會展現出這種休眠行為。例如:生殖器皰疹病毒( genital-herpes virus)就會躲在神經節(nerve ganglia)中以逃避免疫系統的攻擊。水痘 chickenpox)病毒也是如此,它們會藏身於神經細胞中長達數十年的時間,偶爾才醒來並造成帶狀皰疹(shingles)。但對於 HIV 而言,這種潛伏期的原因是不明的,直到 何大一 佩雷爾森 發表了他們的研究。

以數學模擬病毒行為

1995 年的一篇研究中,他們給予病人蛋白酶抑制劑,但主要目的不是治療,而是做為一個引子,使病人體內的病毒量偏離平衡點。這給了 何大一 佩雷爾森 一個史無前例的機會,可以對體內的免疫系統如何對抗  HIV 進行動態的追蹤。他們發現: 在為病人注射蛋白酶抑制劑後,血流中病毒顆粒的數量將以指數下降。這種下降率非常驚人,每兩天免疫系統 就會從血流中移除一半的病毒顆粒。

微分使 何大一 佩雷爾森 可以進一步對上述的指數下降進行模擬,並且從中挖掘出令人意外的訊息。首先,他們使用一個未知函數 Vt)來代表血液中病毒的數量,其中 t 代表從病患攝入蛋白酶抑制劑開始算起的累計時間。緊接著,何大一與佩雷爾森由他們的實驗資料發現:每一天在血液中被清除的病毒數量,與原本病毒數量的比值是一個固定數,而這樣的結論對於一天、一分、一秒或無限小的時間間隔 dt 也適用。當然這個比值也和經過的時間成正比,因此何大一與佩雷爾森的模型可以用微分符號表示成下面的方程式:

dV= - c dt

此處的比例常數 –c 為清除率,即病毒顆粒從血液中被移除的速率,因為移除會減少病毒量,所以公式中有個負號。

以上方程式是一個微分方程。它將病毒微小的變化量 dV 和總量 V 以及微小時間變化量 dt 關連起來。將等號兩邊進行積分後,發現函數 V(t) 滿足以下關係:

ln[ V (t)0] = - ct

上式中的 V0 代表初始的病毒量,而 ln 代表自然對數(即 牛頓 墨卡

Mercator  1660 年代研究過的對數函數)。對該式子進行轉換後可得到:

V (t) = V0 e ct

其中的 e 為自然對數的底,也因此我們可以確認模型中的病毒量的確是以指數方式減少的。最後,將這個指數曲線對實驗資料進行擬合, 何大一 佩雷爾森 估算出了清除率 c

你也可以將這個模型方程式改寫為:

dV dt cV

此處的 dV

為病毒量 V 對時間 t 的導數,代表病毒量如何隨著時間 上升或下降。若導數所給出的值為正值,則病毒量上升;若為負值則下降。而既然病毒量 V 一定大於零, - cV 就一定小於零,也因此該導數所給出的值為負值,代表病毒量下降,如同實驗結果所顯示的那樣。除此之 外, dV  V 之間的比例關係還顯示了當 V 越接近零時,病毒數量下降 的速度  越  慢。直觀來看,這和將一個注滿水的水箱放水是一樣的:當箱中的水越少時,水流出的速率越慢,因為將水擠出箱外的水壓變低了。對照  HIV 的例子,病毒總量就好比水箱裡的水,而水從箱內流出這件事就相當於病毒被免疫系統移除。

在對蛋白酶抑制劑的效果進行模擬後, 何大一 佩雷爾森 又進一步修正了他們的方程式,使得包括藥物投放以前的狀況都能描述。他們的方程式變成:

dV dt P cV

在這條式子中, P 表示未投藥抑制前的病毒增殖率,這在當時也是非常重要的一項未知因子。 何大一 佩雷爾森 想像在投放蛋白酶抑制劑以前,每一瞬間都會有細胞釋出新的病毒顆粒,進而造成其它細胞的感染。這種如野火般迅速擴散的特質,正是 HIV 之所以如此具有破壞力的原因。

然而,在無症狀期中,新病毒顆粒的產生與舊病毒顆粒的移除顯然達成了某種平衡。換句話說,當達到了平衡點,病毒增殖的速度便會和它們被清除的速度一樣快。這樣的洞見讓我們了解到為什麼病毒量會在好幾年當中都保持不變。若拿水箱放水的比喻來說,這就好比你在放水的同時也同時打開水龍頭灌水一樣,水箱中的水位最終會到達一個平衡點,此時水流出水箱的速率和流入速率相同。

在平衡點上,病毒的總量不會改變,因此它的導數必為零: dV/dt 0

因為如此,穩定期的病毒量 V0 滿足以下關係:

dV dtP cV0 0,

P cV0

何大一 佩雷爾森 就是用這道簡單的方程式 P cV0 來估算一個 當時還沒有人知道、但卻相當重要的數字:免疫系統每天清除的病毒顆粒數。結果顯示每天被清除的病毒顆粒約有十億個左右。

這個數字令人意外的大,代表在看似平靜且可維持十數年的無症狀期中,病人的身體裡其實正發生一場劇烈的抗戰。每一天,免疫系統都會消滅十億個病毒顆粒,但感染細胞又會釋放出十億個新病毒。可以說, 雖然病人的免疫系統不遺餘力地在對抗病毒,但整個戰局停滯不前。

實驗模擬結果影響醫界治療疾病的做法

1996 年, 何大一 佩雷爾森 、以及他們的同事進行了一項追蹤實 驗,好弄清楚一件他們在 1995 年觀察到、但卻搞不明白的事情。這一次,研究團隊以更短的時間間隔搜集使用蛋白酶抑制劑以後的病毒量資料,因為他們想要瞭解在藥物吸收、分佈、並進入目標細胞時可以看到的 初始遲滯( initial lag)現象。從藥物投放起到第六個小時,研究團隊每隔兩小時便測量一次病患體內的病毒量;然後是六小時一次,直到第二天;之後一天一次,直到第七天。若以數學的觀點來討論,透過這次實驗, 雷爾森 改善了原本的微分方程,使其可以解釋初期遲滯;同時,他們還追蹤了另一項重要變數的起伏:受感染 T 細胞的數量變化。

在重新進行了實驗、並比較實驗數據與模型預測後,研究員再次估算了模型中的各項參數,結果他們得到的數字比之前還要令人震驚:每一天,病人體內都有一百億個病毒顆粒被產生與移除。除此之外,研究員還發現: 受感染 T 細胞只有兩天的壽命。 有鑑於 T 細胞數量降低是 HIV 感染與 AIDS 的標誌性特徵,這短得嚇人的生命週期讓我們對愛滋病的了解又進了一步。

知道了 HIV 病毒複製竟然如此迅速的事實後,醫界治療 HIV 陽性患者的方式也發生了改變。 何大一 佩雷爾森 的研究之前,醫生們總是等到病毒從假設性的休眠狀態中重新甦醒後才為病人開立抗病毒藥物的處方。這麼做的理由是因為病毒經常會對藥物產生抗性,讓醫生束手無策,因此應該將祕密武器保留到最後,等免疫系統真正需要幫助的時候再予以投放,也就是病程進行的晚期。

何大一 佩雷爾森 的研究將這種認知倒轉了過來。實際上, 病毒從來就沒有休眠過,患者的身體每分每秒都在和病毒做勢均力敵的對抗,而他們的免疫系統需要在感染後的關鍵數天內儘早地得到所有可能的協助。 同時,我們也瞭解到為什麼任何一種單一藥物的效果都持續不了太長的時間:因為病毒複製與突變(產生抗藥性)的速度實在是太快了,以致於它們總能找到方法逃過幾乎所有的治療用藥物。

佩雷爾森 的數學模型可以幫助我們估算應該同時使用幾種藥物才能使  HIV 的數量維持在低點。在考慮了 HIV 病毒的突變率、基因組大小和新病毒顆粒每日產生的數量以後, 佩雷爾森 以數學證明了 HIV 病毒於一天當中會在基因組的任何位置產生數次突變。由於光是一次突變就可能使病毒獲得抗藥性,因此單一藥物的治療是沒什麼效果的。同時使用兩種藥物的話效果會好一點,但 佩雷爾森 的計算表明各種可能的雙重突變在一天中 也會發生不少次。然而, 要是同時使用三種藥物,HIV 病毒便很難與之對抗了。數學模型顯示,HIV 病毒能夠避開三種藥物而產生新突變的機率只有千萬分之一。

何大一 佩雷爾森 在臨床實驗中對 HIV 感染者使用包含了三種藥物的雞尾酒治療後,立刻獲得了良好的效果。在兩週之內,病毒的數量下降了將近一百倍;到了下一個月,病毒甚至已經檢測不到了。

注意,這並不是說 HIV 已經被根除了。 後續研究顯示若病患停止治療,則病毒數量可能急遽回升。問題就在於, HIV 可能躲在身體內很多地方,例如那些藥物無法到達之處。它們也能潛伏在感染的細胞中而不進行複製,很狡猾地躲避治療;而這些細胞隨時有可能重新發病,開始產生新的病毒顆粒。這就是為什麼 HIV 檢測結果呈陽性的人,即使體內的病毒量已經降低或檢測不出來,也絕對不能停止服藥的原因。

即使三合一療法不能根治 HIV,對於接受這種治療的人而言,愛滋病已然變成了一種可以控制的慢性病。 這給了病患前所未有的希望。

1996 年, 何大一 博士被選為《時代》雜誌的年度風雲人物。 2017 年, 佩雷爾森 因為他在『理論免疫學上的傑出貢獻,為我們帶來對疾病的洞見並拯救了許多生命』而獲得大獎。至今, 佩雷爾森 仍在使用微積分與微分方程描述病毒的活動。他最新的研究和 C 型肝炎病毒( hepatitis C)有關。這種疾病影響了全球約一億七千萬人,並且每年造成 350,000 人死亡。同時,它也是造成肝硬化( cirrhosis)與肝癌的主要原因。2014 年,在 佩雷爾森 數學方面的協助下,一種既安全又方便的 C 型肝炎新療法被研發了出來。這種治療只要求病人一天吃一顆藥丸,但卻能治癒幾乎所有的病患。

(本文書摘內容出自《無限的力量:這個世界表面上看似混亂且不講理,但其最深處卻是合乎邏輯,並且確實遵守著一條條的數學定律》,由 旗標出版 授權轉載,並同意 TechOrange 編寫導讀與修訂標題;首圖來源:pexels。)

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