一名 18 歲男孩的悲劇,讓科學家從基因治療的狂熱中清醒

【為什麼我們要挑選這篇文章】基因治療的議題可討論到去年「基因編輯嬰兒」誕生的事件。很多人認為基因編輯能協助免疫重大遺傳疾病,是個不可多得的醫學技術;不過,基因編輯與基因治療一樣,在研究不充足的情況下,容易引起意想不到的生物反應。而貿然採取行動,可能就是一場災難的開端。(責任編輯:陳伯安)

自從 1990 年基因治療首次被應用於人體後,科學家彷彿找到治療疾病的關鍵秘密,紛紛投入基因編輯的技術研究中。然而,自 1990 以來, 因為基因治療而重獲健康的幸運兒實際上不超過千人 ,浙江大學生命科學研究院教授王立銘在《上帝的手術刀》就談到了一段故事,一名男孩因為基因治療實驗不幸去世。他的死也讓科學家和醫生們意識到,基因治療並非可以隨意揮舞的神奇手術刀,它仍有許多未知的領域,讓我們無法全面預測所有層面,因此在使用這項技術上,我們必須更加嚴謹:

18 歲男孩的死亡冷卻了基因治療的研究熱潮

1999 年 9 月 17 日,18 歲的亞利桑那男孩傑西.基辛格(Jesse Gelsinger)在美國賓州大學參與一項基因治療臨床實驗時不幸去世。

傑西.基辛格的去世結束了從 1990 年開始的對基因治療的狂熱追捧。

自 1990 年安德森醫生的歷史性實驗後,這是基因治療誕生近 10 年間的第一例死亡病例,理所當然受到了生物醫學界、產業界和普羅大眾的關注。就在當年,《紐約時報》甚至用「死於生物技術」(a biotech death)來描述這場悲劇。

基辛格在出生後就小病不斷。不僅如此,他的父母還發現他很不喜歡食用牛奶和肉類,只喜歡吃馬鈴薯等富含澱粉的食物。2 歲時,基辛格被診斷出患有罕見遺傳病──氨甲醯基轉移酶缺乏症(Ornithine Transcarbamylase eficiency,OTCD)。簡單來說,這種單基因遺傳病破壞了基辛格的身體代謝和利用蛋白質的能力。如果蛋白質吃得太多,他的身體將會迅速積累大量氨分子──一種蛋白質代謝的副產物,從而危及生命。

賴著嚴格控制攝入蛋白質的和全面藥物治療,基辛格還算是跌跌撞撞地長大成人了。但進入青春期的他開始對自己與生俱來的惱人疾病、日夜不斷服藥(嚴重時他甚至需要每天服用 50 顆藥),以及一年到頭不斷需要因為這樣或那樣的意外情況住院治療感到厭煩。與此同時,一直照顧他生活的父親面對月複一月的高額醫療帳單也一籌莫展。他的父親離婚又再婚,需要照顧兩個家庭 6 個孩子的壓力可想而知。

就在疾病即將碾碎這個孩子和整個家庭的邊緣,基辛格一家偶然聽說,美國東海岸的賓州大學,有一個針對鳥胺酸氨甲醯基轉移酶缺乏症的基因治療臨床實驗正在招募患者。

加入早期臨床實驗,接受治療後 4 天內死亡

後來發生的一切看來都那麼順理成章:1999 年 6 月,基辛格高中畢業,一家人利用暑假前往紐約的伯父家度假。假期結束後,基辛格獨自前往位於費城的賓州大學,正式簽訂了參加臨床實驗的受試者同意書。他被告知,他要參與的只是最早期的臨床實驗。在此實驗期間, 醫生們將要為他注射沒有任何救命基因的「空」病毒 ,這種病毒載體內並沒有救命的鳥氨酸氨甲醯基轉移酶基因。實驗的目的僅僅是為了檢驗整個流程──毒製作到輸入人體⸺的安全性。真正檢驗治療效果的實驗尚未開展,但基辛格最終還是決定參與。

據他的好朋友回憶,基辛格在簽字之後曾經說起,最壞的結果「不過就是我會死掉,但這至少可以幫助(患有同樣疾病的)孩子們」。我們已經很難猜測這個年輕的病人說這番話時的心情,是調侃、是厭倦、是樂觀,還是對未來的無所畏懼?

就在接受病毒注射的 9 月 13 日當晚,基辛格便陷入高燒和深度昏迷。幾天之內,他的多個臟器出現嚴重衰竭的狀況。9 月 17 日,基辛格被宣佈腦死。年輕的他還沒有來得及說出任何感受。

數周之後,基辛格的骨灰被裝進他留下的堆積如山的空藥瓶中,由父親和親友們帶上海拔 2700 多公尺的賴特森山,撒向他生前最喜歡眺望的山谷。傑西.基辛格的死亡,使人們對基因治療的狂熱迅速降溫。

醫療團隊掩蓋事實,實驗出現道德質疑

由多方參與的事後調查發現, 賓州大學的臨床醫療團隊在安排臨床實驗的過程中有明顯的違規和過失 。例如,美國食品和藥品管理局明確規定,參加臨床實驗的病人必須由臨床醫生,而非臨床實驗的主持者招募,以避免病人受到臨床實驗研究者的蠱惑或誘導。而在基辛格的案例中,這名男孩卻是由臨床實驗的主持人之一,馬克.貝特肖(Mark Batshaw),直接透過網路招募來的。很難說在此過程中,基辛格是否受到了各種誤導資訊的干擾。

而更為嚴重的還有病人的知情權問題。在整個臨床實驗開始前,研究者其實已經發現,他們用到的病毒顆粒會造成實驗猴子的嚴重肝損傷;甚至在基辛格本人接受「空」病毒注射之前,已經有 17 位患者接受了注射, 其中已經有一位患者出現了嚴重的肝損傷 。這些資訊足以說明該項實驗本身存在嚴重的臨床風險,理應在實驗開始前告知受試者。但是這些資訊卻從未正式告知任何一名參與臨床實驗的患者,包括基辛格在內。這些倫理和法規問題一經公開,立刻引發了公眾和監管部門對基因治療的廣泛質疑。

在監管問題背後,更深層的科學問題是,為什麼病毒注射會導致這麼嚴重的損傷?這些經過改造的病毒顆粒不是應該非常安全嗎?科學家賦予它們的唯一使命,不就是把一段基因送入患者的細胞嗎?

直到此時,科學家和醫生們才如夢初醒。在長達 10 年的時間裡,他們被基因治療的狂熱蒙蔽了雙眼。他們夢想著用這種方法攻克一個又一個的頑固遺傳疾病,他們被病毒傳輸 DNA 的神奇能力所折服,卻忽略了一個人們早就知道的問題:當我們的身體發現病毒之後,會作何反應?

免疫系統對疫苗的過激反應,恐連帶傷及正常細胞

與各種微生物進行戰鬥貫穿了高等生物的整部進化史。微小的病毒、細菌和真菌希望棲身於人體的各個角落,利用人體資源完成自身繁衍生息的使命。而人體自然也希望及時發現和清除這些煩人甚至威脅健康的小東西。

當病毒侵入人體之後,人體的免疫系統會迅速辨識病毒,釋放出大量「殺傷性武器」,一種名為細胞激素的蛋白質會進入被病毒侵染的組織,這些細胞激素吹響了抵禦病毒入侵的號角。它們能迅速擴張血管、增強血管通透性、提高組織溫度,引導專門殺病原體的免疫細胞大軍進入該區域。而進入該區域的免疫細胞還會進一步釋放更多的細胞激素,把戰鬥的號角吹得更加嘹亮。因此,在短時間內人體就可以有效地在被感染部位募集大量免疫細胞,對病毒顆粒形成圍攻態勢。

可以想像,迅速聚集的細胞激素和免疫細胞必須得到妥善的「分流」和「降溫」,否則 它們所蘊含的巨大破壞力將會轉而殺傷人體本身的細胞和組織 ,「入侵者」和「良民」將會玉石俱焚。實際上,許多感染性疾病之所以兇險致命,並不是因為病毒本身,而是因為人體免疫系統對病毒的劇烈反應。大家可能都很熟悉的 H5N1 型禽流感正是這樣一個例子。H5N1 禽流感病毒可以在人體肺部引發爆炸式的免疫反應。短時間內,上百種細胞激素在肺部集中釋放,造成肺部乃至全身器官的功能衰竭,這也是 H5N1 禽流感致死率高的原因所在。

科學界、醫界了解了:基因治療並非萬靈丹

事後對基辛格的遺體進行的分析也表明,正是病毒引發的強烈免疫反應,最終導致了基辛格的「生物技術」死亡。醫生們甚至推測,基辛格很可能此前曾經感染過某種類似的病毒,因此他的免疫系統對同類病毒的反應更加激烈和敏感。這也解釋了為何在 18 名接受同樣臨床實驗的患者中,只有他不幸去世。

基辛格的死對整個基因治療領域的影響是極其深遠的。在基辛格去世後,任何基因治療的設計者和執行者,都必須如履薄冰地應對隨時可能出現的人體過激免疫反應。儘管在理論上,我們可以透過挑選和修改病毒載體,儘量降低免疫反應的可能。

但由於患者之間巨大的個體差異以及極端複雜的人體免疫系統,想要完全避免免疫反應的發生,實際上是非常困難的。換句話說,經過基辛格的悲劇,人們終於意識到基因治療並非任由科學家和醫生們隨意揮舞的神奇手術刀。有一些人類還遠未完全理解的生物學機制,為基因治療的應用套上了緊箍咒。

(本文經原作者 書傳媒 授權轉載,並同意 TechOrange 編寫導讀與修訂標題,原文標題為 〈一名 18 歲男孩的悲劇,讓科學家從基因治療的狂熱中清醒 〉,首圖來源:Public Domain Pictures。)

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