對抗阿茲海默症!他和老鼠共度一生,找出如何讓細胞「返老還童」奪下諾貝爾獎

阿茲海默症 老人 健忘 科學

【我們為什麼挑選這本書】想像你某一天會突然不記得周圍的人,想像某一天你會開始忘卻過去的回憶。那些曾經重要的歷史、過往就像被一片一片拿走的拼圖不再完整。這就是阿茲海默症,而且他沒有解法。

約瑟.傑貝利寫《當大腦開始崩壞:科學 X 人性 X 歷史,人類對阿茲海默症的奮戰》,山中伸彌是一位諾貝爾獎得主,而這是他用生命與信念對抗這個記憶慢性病的故事。(責任編輯:陳伯安)

年輕人低頭看向顯微鏡,鏡頭下細胞瞬間映入眼簾,他調整焦距將其放大。過去十年來,他一直努力想讓這個實驗成功;但他的耐性已快用完,更糟的是他的資金行將告罄,而他的名聲亦搖搖欲墜。或許他的同事是對的,這根本只是幻想。畢竟,他妄想改寫自然法則。他強迫自己從沮喪中振作起來。

但它並未出現。他仍然不知道自己在找什麼 — 不過有些東西看起來不太一樣。他帶著強烈的想法走開:這就是了嗎?

山中養了一年老鼠,目的就在那無限提供樣本的細胞原點「胚胎幹細胞」

山中伸彌(Shinya Yamanaka)是一位舉止溫和,衣著得體,帶著敏銳直覺且風趣幽默的男人。身為工廠老板之子,生長於一九六○年代的日本大阪,在決定研讀醫學之前,他的童年時期幾乎是玩著機器長大的。在打橄欖球與柔道斷了好幾根骨頭後,他開始對運動傷害產生興趣,並因此成為整形外科醫生。整整兩年時間,他在大阪國立醫院擔任住院醫師 — 更換骨頭、重新修復關節,修復撕裂的韌帶。但他很快就發現自己真正的興趣在完全不同的地方。

一九八○年代中期,生物學家開始將基因植入老鼠胚胎以產生「轉基因」老鼠,這讓他們得以探索單一基因如何影響老鼠的發展。由於人類基因組百分之九十九與老鼠相同,因此亦能探索單一基因如何影響人類發展。山中完全為此著迷;身為外科醫師,無法治療的狀況常常讓他感到沮喪,但在分子遺傳學新世界中,他發現只要明白疾病潛藏的機制便能根除它們。於是他尋找可教導他基本實驗設計與執行的博士課程,並在大阪市立大學藥理學中找到。

在美國三年接受進一步的訓練後,山中回到日本開始進行自己的老鼠複製。從六個月內兩百隻老鼠,到一年後幾乎達到一千隻。他必須親自餵食並清潔每一隻老鼠,導致能花在實驗上的時間少的可憐。「我不禁開始想,自己真的是科學家嗎?還是只是老鼠照顧者?」他的目標是使用老鼠胚胎幹細胞(ES)來研究基因。使用 ES 細胞而非胚胎有兩個好處:首先,它們會快速成長與增生,因此可以永無止境地提供樣本以供測試;其次,它們是多能幹細胞(pluripotent),也就是它們有機會變成身體中任何細胞類型。藉由操控其基因,山中便能藉此推斷哪些是成為特定細胞類型所必需的基因。

但部門中一起工作的科學家不認為這具有意義。「常有同事這麼跟我說:『伸彌,研究這些奇怪的老鼠細胞對你來說可能很有趣,但或許你應該找一些跟醫學相關的研究來做。』」山中既沮喪又疲憊,甚至考慮完全放棄科學。但之後一件重大事件拯救了他。

再生醫學的發現,大大改變山中幹細胞的研究意涵

一九九八年,威斯康辛大學麥迪遜分校一位發育生物學家詹姆斯.湯姆森(James Thomson),分離出第一批人類胚胎幹細胞 — 即創造整個人體的原始材料。由此誕生了一個新的醫學分支:再生醫學(regenerative medicine)。突然間,幾乎每種涉及細胞和組織惡化的人類疾病,全都得以重新思考新的治療方式。世界各地研究員全被在培養皿中培育客制化細胞以供人體移植的這想法深深吸引:供心臟衰竭所用的肌細胞、脊髓損傷所用的運動神經元、糖尿病所用的胰島細胞、失明所用的光受體(photoreceptors)以及阿茲海默症所用皮層神經元……。

要做到這些,最重的便是知道幹細胞如何選擇其細胞的命運,而這使得山中的工作變得不可或缺。因此他得以持續他的使命,並在隔年獲得屬於自己的實驗室。

山中是生駒市奈良先端科學技術大學院大學副教授,現在可以開始衝刺於科學職涯了。但他很快就發現,ES 細胞的問題在於病患的免疫系統會將它們視為外來物,並發動致命的生化防禦,以將它們從體內排除。此外,因為必須摧毀人體胚胎才能獲取 ES 細胞的道德困境,很快引起強烈爭議。但對山中來說最有形的困難,是他亟需其他科學家一起協助他啟動實驗室。

每年四月,奈良市的一百名學生,都必須選擇二十所實驗室中的一所為其工作—某些實驗室往往一名也沒有。學生們皆受曾在著名期刊如《自然》與《科學》上發表論文的年長有成教授吸引。只有三十六歲,沒有這些論文加持的山中不禁懷疑,他能吸引誰來?這問題的答案在出現驚人創新的那一刻來到。

追求時光倒流的山中,想將成人細胞轉回幹細胞

山中想要試驗是否能把成年人細胞返轉回幹細胞 — 例如從成人手臂上取得皮膚,然後重新編碼轉為類似胚胎的狀態。由此,便能建立無限的人體組織複製來源。更好的是,這是取自將被幫助的那人身上。雖然這些細胞避免不了免疫排斥的屏障,但它們帶著個人獨特的基因特徵,因而成為觀察病患特殊疾病如何呈現的有力工具;而採集自成人,便能繞過從胚胎收取細胞的道德僵局。

毫無意外,大部分科學家都認為山中在做夢,山中本人則對這個挑戰稍有畏懼。「我知道它有多難,或許得花上二、三十年或更多時間。但我並未告訴學生這件事,我只是跟他們說這會有多麼奇妙!」他具啟發性的想法說服了三名學生加入他的實驗室。

他們開始工作。研究已顯示,幹細胞需要二十四種基因才能維持在幹狀狀態。山中判斷經由人工植入二十四種基因到成人細胞上,或許會重新編碼這些細胞為幹細胞。然而使用了所有二十四種基因後並未成功,所以他試著使用少一些基因,但同樣沒有那麼幸運。他花了數年測試各種基因組合,以觀察哪些為基本組合。

「這有點像在全然黑暗中揮棒,」他回憶道。只有其中一位學生高橋和利(Kazutoshi Takahashi)繼續在實驗室工作直到畢業。為了激勵高橋,山中承諾只要他仍活著,一定會為他保留一份工作—只要他願意持續嘗試「揮棒」。

他成功了;結果只要四種基因便已足夠。二○○六年,他們示範成人細胞可被重新編碼在老鼠身上,到了二○○七年並顯示在人體上亦是可能。山中將這些細胞稱為「誘導性多功能幹細胞」(induced pluripotent stem,iPS),並於二○一二年獲得諾貝爾獎。

近年來,一系列具指標意義的出版品皆顯示,iPS 細胞可轉化為大量人體組織—包括肝臟與腸道、心臟、胰腺、眼睛和大腦—為人類在培養皿中培育其生物零件,並協助科學家模擬複雜的人類疾病創造有利的條件。從此以後,此項科技便被恰當地暱稱為「培養皿中的疾病」(disease-in-a-dish)。

老鼠的基因變異不如人類高,只能模仿人類發炎疾病的 12%

阿茲海默症研究員對 iPS 細胞感到興奮是有很好理由的。它代表邁向以全新方式治療失智症的第一步。有少數器官和大腦一樣難以觸及;但現在,從阿茲海默症患者身上取得的個人化神經元細胞系,首次可用來開發並仔細審查。透過基因編輯技術,可用來研究植入或移除單一基因的效果;螢光探針,可追蹤蛋白斑與纖維纏結的早期徵兆;甚至可能發展出,可提高認知至超越原本自然狀況的細胞藍圖。

對於藥物治療來說,最大的強處無庸置疑是他們的人體來源。除了利用老鼠來反映失智症的缺失外,研究也發現利用老鼠來篩檢藥物不甚理想。科學家在二○一○年預估,根據老鼠模型而來的藥物有百分之九十在臨床試驗為失敗。原因在於實驗室老鼠並不像野生鼠那樣,牠們是近親交配,因此無法捕捉人類身上可見的大量基因變異。雖然牠們的基因組與我們的非常相似,但牠們使用基因的方式—打開與關閉基因的方式—則非常不同。

就如哈佛醫師蕭.沃倫(H. Shaw Warren)所說,如果有人「試著藉由研究摩托車來瞭解一台旅行車,他會學到關於輪子和火星塞的知識,但對於方向盤、氣囊以及天窗便一無所知,從而嚴重錯失完整畫面」。確實,一項研究發現,在老鼠模型中所見的基因變異,只有百分之十二能模仿在人體上所見的發炎疾病,再加上《自然》某位編輯「發人深省地提醒」寫道:「就如大部分縝密的生物學家已知的:你的生物學結論,最多只讓你取得到達那裡的方法而已。」

但 iPS 細胞模型也有一些令人困擾的限制條件。再編碼的過程往往讓細胞產生奇怪且無法預期的特徵;某些會保留其成人來源的「記憶」(在其 DNA 上以化學標記形式呈現),而不會遵從複製的單一族群。科學家對於來自幹細胞衍生神經元的信任數據也很謹慎,因為考量到阿茲海默症患者的神經元已十分年老。

而在移植上,這些考量更為迫切:細胞可能會不受控制地增生並產生腫瘤。它們在治療上亦不切合實際,因為大約需花五個月時間培養,再加上又有極度昂貴的缺點。況且阿茲海默症中死亡的神經元數量如此之多,科學家質疑得移植多少 iPS 細胞才算足夠。如果獲取它們的時間內不足以取代所需的神經元,又有何用?真的能培養出足夠的神經元嗎?在實驗室中承諾的突破,與轉換到真實世界中的突破,是截然不同的兩件事。幸好,許多科學家相信,老是想著障礙並無助益,因此已有一波研究團隊開始要求病患捐贈他們的皮膚。

「是的!來吧!移植到我身上!」維多利亞.亨特利(Victoria Huntley)以足以充滿小型音樂廳的音量笑著宣布。身為專業照護者及兩個小孩的母親,她三十五歲時首次發現其家族有早發性阿茲海默症病史。一年後,她決定進行測試,結果為陽性。

(本文書摘內容出自《當大腦開始崩壞:科學 X 人性 X 歷史,人類對阿茲海默症的奮戰 》,由 八旗文化 出版社授權轉載,並同意 TechOrange 編寫導讀與修訂標題,首圖來源:Pxhere, CC Licensed。)

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